Évaluation de SOSTDC1 comme biomarqueur de la sous-population immature CD34+CD15- de LMC et sa corrélation avec la résistance au traitement

Équipe Dr BOURGNE Céline, membre EA 7453 CHELTER, Université́ Clermont Auvergne. Service d’Hématologie Biologique CHU Estaing, place Lucie et Raymond Aubrac 63003 Clermont-Ferrand Cedex 1 - Ingénieure hospitalière, Docteur ès sciences, service d’Hématologie Biologique, CHU Clermont-Ferrand 

Malgré́ l’efficacité́ des Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) dans le traitement de la LMC, une population de cellules immatures persiste in vivo, nécessitant le maintien des ITK au long cours pour 90% des cas. Comprendre comment ces cellules persistent pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques constitue donc un enjeu majeur.
Nous avons validé l’existence d’une hétérogénéité intra-clonale épigénétique au diagnostic par +- l’identification d’un profil de méthylation spécifique des cellules immatures CD34 CD15, avec un impact sur l’expression de certains gènes cibles, comme le gène SOSTDC1 qui est hypométhylé et surexprimé́ de façon spécifique dans cette sous-population. Ce projet a pour+-objectif d’évaluer le rôle de SOSTDC1 dans la survie des cellules CD34 CD15 dans la moelle osseuse, malgré́ les ITK. A terme, cette molécule pourrait constituer un biomarqueur et une cible pour une thérapie combinatoire.
La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est un modèle remarquable de leucémogénèse et de développement d’une médecine personnalisée. La découverte de l’anomalie à l’origine de la transformation leucémique (la protéine de fusion BCR-ABL) a permis le développement de la 1ère thérapie ciblée en médecine : les Inhibiteurs de l’activité́ Tyrosine Kinase (ITK) de BCR- ABL. Les ITK ont bouleversé la prise en charge des patients et radicalement changé le pronostic. Cependant, malgré́ l’efficacité́ de ces molécules, le suivi de la maladie résiduelle (critères ELN 2003, 2009, 2013) et plusieurs études ont démontré́ l’existence d’une hétérogénéité intra-clonale et la persistance in vivo d’une sous-population de cellules leucémiques résistantes, démontrée par les observations suivantes :

  • Une maladie résiduelle détectable chez la majorité́ des patients, après plusieurs années de traitement.
  • Seuls 15 à 30% des patients présentent, avec le temps, une maladie résiduelle non détectable, et environ la moitié́ rechute après avoir arrêté́ les ITK, preuve irréfutable de la persistance d’un petit nombre de cellules souches leucémiques (CSL) in vivo, dans la moelle osseuse des patients, même excellents répondeurs
  • Des cas de résistance aux ITK, non liée aux mutations de la protéine cible BCR-ABL ;
    Une sous-population de CSL persiste et reste agressive par des mécanismes inconnus.

Notre hypothèse est qu’une hétérogénéité épigénétique intra-clonale au diagnostic favoriserait la résistance d’une sous-population cellulaire immature à la thérapie ciblée. Nous avons choisi d’étudier la méthylation de l’ADN, caractère épigénétique le plus héritable d’une génération de cellules à l’autre.