Cartographie des mécanismes de résistance à la mort cellulaire dans les neuroblastomes et identification de nouvelles cibles thérapeutiques

Équipe Mort Cellulaire et Cancers pédiatriques, Dr Marie Castets et Pr. Jean Yves Blay Centre de Recherche en Cancérologie de Lyonbicacia

 
Équipe BISSACIA

Le neuroblastome est l’un des cancers les plus fréquents chez l’enfant, avec environ 150 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France. Malgré́ l’utilisation d’une combinaison de traitements agressifs et la mise en œuvre de nombreux essais cliniques, près de la moitié des enfants et adolescents atteints de neuroblastomes de haut-grade ne survivent pas. Par ailleurs, environ deux tiers des enfants guéris présentent des séquelles induites par les traitements et la maladie. Il est donc urgent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de ces tumeurs pour développer de nouveaux traitements plus efficaces et moins toxiques.

Alors que les cellules saines sont capables de déclencher leur propre destruction lorsqu’elles se détectent comme étant anormales ou hors de leur territoire d’origine, les cellules tumorales ont perdu cette aptitude et peuvent être considérées comme immortelles. Les cellules cancéreuses des neuroblastomes n’échappent pas à cette règle.

Nos recherches ont pour objectif d’identifier des mécanismes à l’origine du blocage de la mort cellulaire dans les neuroblastomes, afin de définir ensuite comment contourner ces résistances.

Nos travaux nous ont déjà̀ permis d’identifier une cible thérapeutique intéressante dans les neuroblastomes : le récepteur TLR3. De manière intéressante, de précédentes études avaient montré́ que l’activation de TLR3 était capable d’induire la mort des cellules cancéreuses chez l’adulte. Nos travaux de recherche ont démontré́ que 1) l’activation de TLR3 est capable de contourner les mécanismes de résistance des cellules de neuroblastome pour induire leur élimination ; 2) dans les cellules de neuroblastome dans lesquelles TL3 est absent, il est possible de rétablir la production de TLR3 et le déclenchement de la mort de ces cellules.

Au vu de nos résultats prometteurs, nous mettons actuellement en place un modèle d’étude pré́- clinique afin de définir l’efficacité́ d’une approche thérapeutique basée sur la stimulation de TLR3 dans le traitement du neuroblastome. Cette stratégie pourrait permettre de rétablir l’élimination des cellules tumorales de façon plus ciblée et ainsi de contribuer à l’amélioration de la prise en charge médicale des neuroblastomes chez l’enfant et l’adolescent.